Encuesta identifica más fallas genéticas asociadas con el glioblastoma

Una encuesta genética masiva de glioblastoma ha identificado una hilera de genes rotos, faltantes y de reacción exagerada, algunos de ellos por primera vez. El glioblastoma es la forma más común y mortal de cáncer cerebral adulto. En el año 2008, se diagnosticarán, por lo menos, 21.000 casos nuevos de cáncer cerebral en los Estados Unidos, y se espera que más 13.000 mueran por la enfermedad.

En 2006 comenzaron estudios genómicos multidimensionales sistemáticos de muestras de pacientes como un proyecto piloto del programa del atlas del genoma del cáncer (TCGA; Bethesda, MD, EUA). El piloto está diseñado para determinar la factibilidad de un esfuerzo a gran escala para explorar sistemáticamente el universo de los cambios genómicos involucrados en todos los tipos de cáncer humano y demostrar los valores de esos esfuerzos para avanzar en el conocimiento del cáncer y mejorar el cuidado del paciente.

Científicos del Instituto de Cáncer Dana-Farber (Boston, MA, EUA) y el Instituto Broad del Instituto Tecnológico de Massachusetts y Harvard (Cambridge, MA, EUA), con la colaboración de investigadores de 18 instituciones y organizaciones participaron en la encuesta. Los hallazgos, publicados en línea por la revista Nature el 4 de septiembre de 2008, solidifican y expanden la lista de partes de las fallas genéticas asociadas con el glioblastoma multiforme (GBM).

El informe en Nature resume el análisis de los datos reunidos en el estudio piloto GBM. "Los hallazgos de mutaciones significativas en los genes que tienen implicaciones para el desarrollo terapéutico ilustran con precisión la forma en que los análisis sistemáticos y no sesgados del genoma del cáncer pueden conducir a descubrimientos que cambian los paradigmas”, dijo la Dra. Lynda Chin, una científica de la Escuela Médica Harvard (HMS; Boston, MA, EUA), y el Dana Farber, quien dirige el grupo que trabaja sobre el GBM dentro del TCGA

El Dr. Matthew Meyerson, de Dana Farber, HMS, y Broad, coautor en el reporte de Nature, añadió: Estos datos muestran que se puede realizar este método de observar números grandes de tumores y un número grande de factores genéticos, y que los resultados son realmente valiosos. Tenemos hallazgos novedosos significativos y la reproducibilidad de los datos es alta”.

En el estudio multicéntrico, los equipos colaboradores analizaron 206 muestras de tejido de glioblastoma donadas por pacientes en cuatro centros médicos. Su método fue multidimensional, buscando varias categorías de fallas simultáneamente. Entre estas se incluían: error tipográfico en el código de ADN de un gen que alteran su función, demasiadas o muy pocas copias de un gen dado, daño a los cromosomas causando pérdida o dislocación de piezas; actividad genética superior o inferior de lo normal y cambios en la metilación del ADN, apagar genes sin afectar su estructura. Los investigadores también tuvieron acceso a información sobre la suerte de los pacientes que donaron muestras, incluyendo como respondían a ciertas drogas.

Se usaron máquinas automatizadas en tres centros de secuenciación de genes, incluyendo el Instituto Broad para leer los mensajes de ADN en los núcleos de las células con cáncer. De los aproximadamente 20.000 genes que codificaban proteínas en las células tumorales, el grupo de trabajo sobre GBM seleccionó 601 genes para secuenciación detallada y comparación. Ya se está secuenciando un segundo grupo de genes, y la Dra. Chin y su grupo están trabajando en listas adicionales de genes para análisis de mutaciones.

Se habían identificado previamente cinco mutaciones genéticas en las células de glioblastoma; el nuevo esfuerzo de secuenciación reveló que no se habían descubierto tres. Una mutación afecta al gen NF1, que causa neurofibromatosis. Una segunda mutación es el gen ERBB2, conocido por estar involucrado en el cáncer de seno. El tercero afecta un gen en la vía de señalización PIK3 que se activa anormalmente en varios cánceres, pero este gen, PIK3R1, había sido implicado en el cáncer en raras ocasiones. "Cada uno de estos genes mutados define un blanco nuevo para el tratamiento del glioblastoma”, dijo el Dr. Meyerson.

Según la Dra. Chin, el hallazgo más emocionante es que el diseño del estudio de varios frentes, también permitió que los científicos hicieran una conexión importante entre un cambio en la metilación en las células de glioblastoma y que drogas deberían ser usadas para tratamiento. Se sabe que los tumores cerebrales que contienen un gen metilado o silenciado, conocido como MGMT son más susceptibles a la droga anticáncer temozolomida (Temodar). Por lo tanto, el Temodar es suministrado de rutina junto con la radiación a los pacientes con metilación MGMT. Sin embargo, la comparación de los análisis de metilación de los tumores de glioblastoma con las historias clínicas de los pacientes, reveló un hallazgo nuevo. Cuando estos pacientes fueron tratados con Temodar y tuvieron subsiguientemente una recurrencia del tumor, tenía muchas posibilidades de volverse resistente al tratamiento debido a la "hipermetilación”-- una tasa mayor de cambios genéticos que permiten que los tumores evadan las drogas.

Esta investigación complementa un estudio paralelo por investigadores de Johns Hopkins de 22 tumores de GBM que también fue publicado el 4 de septiembre de 2008 en la revista Science.

Enlaces relacionados:
Cancer Genome Atlas
Dana-Farber Cancer Institute
Broad Institute
Harvard Medical School